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肝病每年导致约200万人死亡，占全球死亡总数的4%，其中肝硬化与肝癌是主要致死原因。作为肝硬化和肝癌的早期阶段，肝纤维化是所有慢性肝病向终末期发展的必经病理阶段。肝纤维化的核心机制在于慢性损伤诱发的肝星状细胞（HSC）异常激活，向肌成纤维细胞分化并过度分泌细胞外基质，导致纤维化组织代替正常肝组织，最终引发正常肝组织的结构破坏与代谢功能障碍。目前，针对肝纤维化的治疗药物匮乏，临床治疗主要停留在病因控制阶段。因此，探索肝纤维化的新型干预手段，有望从根源上降低中晚期肝病的发生率，改善患者的长期生存率。BRD4是一类含溴区结构域的蛋白，隶属于BET家族。研究发现BRD4可响应转化生长因子TGF-β，促进I型胶原蛋白α1的表达，从而导致器官纤维化，如肺纤维化和肝纤维化。因此，BRD4逐渐成为器官纤维化治疗的新兴靶点，针对BRD4的小分子抑制剂及蛋白降解嵌合体（PROTAC）也陆续成功开发。然而，由于BRD4执行重要的生理功能，且在全身器官广泛表达，非器官靶向的抑制或降解往往会引发严重的毒副反应，如血液毒性。因此，当下迫切需要开发出器官靶向的干预策略，有效提升药效的同时降低或规避对器官的脱靶毒性。前期，澳门赌场昆明动物研究所何永捍团队联合上海药物研究所张翾团队，利用肝脏特异高表达的去唾液酸糖蛋白受体（ASGPR），将PROTAC分子与ASGPR配体偶联，成功开发出肝脏靶向的蛋白降解剂（LIVTAC）。LIVTAC主要在肝脏被摄取和释放，可精准降解肝内靶蛋白，特异杀伤肝癌细胞，从而有效抑制肝癌的进展，显著提高生存率。近期，研究团队再次合作，将针对BRD4靶点的LIVTAC技术拓展至肝癌早期阶段肝纤维化的干预治疗。通过内吞抑制、ASGPR敲降、蛋白泛素化、蛋白酶体抑制等实验，研究团队证实LIVTAC分子XZ1606与HSC表面的ASGPR结合后，以内吞的方式进入细胞，进而在溶酶体被组织蛋白酶剪切、释放出PROTAC分子，最后通过泛素—蛋白酶体途径对BRD4蛋白实施降解。进一步，团队利用TGF-β诱导HSC建立体外纤维化模型，采用四氯化碳和胆碱缺乏-高脂饮食（CDAA-HFD）成功建立小鼠肝纤维化模型。干预结果显示，XZ1606无论在体内还是体外模型中均能有效抑制纤维化。值得一提的是，在CDAA-HFD模型中，XZ1606能逆转肝脏的脂肪变性，有效恢复肝脏的代谢功能。上述研究表明，LIVTAC作为一种新型肝脏靶向策略，能有效控制早期肝纤维化和抑制晚期肿瘤的进展，具有转化应用前景。6月23日，相关研究成果以Liver-targeted degradation of BRD4 reverses hepatic fibrosis and enhances metabolism in murine models为题，发表在Theranostics上。研究工作得到国家重点研发计划、国家自然科学基金、云南省基础研究计划和云南省“兴滇英才”项目等的支持。论文链接LIVTAC抑制肝细胞癌示意图LIVTAC抑制肝纤维化的作用机制示意图